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子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是常见的女性生殖谈恶性肿瘤，我国EC的发病率呈高潮趋势。2022年揣度我国新增病例84 520例，升天病例17 543例［1］。1983年，Bokhman［2］根据EC的临床病理特征将其分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型）。跟着肿瘤关系研究的速即发展，EC的会诊和调治仍是不仅局限于传统的组织病理学鸿沟，探索更精确的分子抒发以罢了精确调治仍是成为刻下研究的热门。癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）EC分子分型已提议10余年［3］，国内民众学者也越来越怜爱EC的分子分型［4-5］，但其临床操纵仍处于探索阶段。中国研究型病院学会妇产科学专科委员会组织国内妇科肿瘤学及病理学民众，根据关系文件和临床现实，商量并制定了本共鸣，旨在带领EC分子分型在临床诊疗中的操纵。

本共鸣保举级别相称代表意旨见表1。

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1  中国EC患者主要分子特征

1.1  EC分子分型方法  TCGA子宫内膜癌分子分型整合了基因组学、转录组学、卵白组学、基因拷贝数和甲基化数据，将EC分为POLE超突变型（POLE ultramutated，POLE mut）、微卫星高度不相识型（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷贝数型（copy number low，CNL）、高拷贝数型（copy number high，CNH）4种亚型。由于此分子分型战术需整合多平台和多组学数据，在临床操纵中较为复杂，故扩充受一定局限。尔后许多学者对EC分子分型进行了方法学简化及经过优化，提议了TransPORTEC［6］和ProMisE［7］分子分型战术，分辩选定免疫组化（immunohistochemisty，IHC）、一代测序（sanger sequencing）和二代测序（next-generation sequencing，NGS）等期间进行检测，将EC分为POLE突变型、错配建立漏洞型（mismatch repair deficiency，MMRd）、无特定分子特征型（no specific molecular profile，NSMP）或p53野生型（p53wt）、p53额外型（p53abn）。其操作更浅易，同期保证了与TCGA分子分型的一致性。

    2020年，EC分子分型纳入了好意思国国立轮廓癌症汇集（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［8］及宇宙卫生组织（World Health Organization，WHO）女性生殖器官肿瘤分类措施（第5版）［9］，其中NCCN指南在改良方法的基础上沿用了TCGA的分型定名方法，而WHO指南模仿了TransPORTEC和ProMisE分型定名方法。2023年，外洋妇产科定约（FIGO）EC新分期也将TCGA分子分型纳入EC处治中，建议通盘EC患者进行分子分型，并在FIGO分期中添加下标“m”；FIGO Ⅰ期和Ⅱ期等分子分型为POLE mut者，分期调整为ⅠA期；p53abn者分期调整为ⅡC期，NSMP和MMRd者不调整分期，但不错在原FIGO分期添加下标以便贵府网罗；FIGO Ⅲ期和Ⅳ期病例分期不受分子分型影响，但也不错在原FIGO分期添加下标以便贵府网罗。FIGO 2023年分期轮廓了组织学及分子分型，以更准确地带领预后评估和调治［10］。本共鸣在追念文件时保留了各参考的原始定名方式，见表2，在证明及建议部分颐养使用WHO分子分型定名方式，选定的分期措施为FIGO2023年EC分期，便于阅读会通。

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1.2  中国EC患者主要分子特征  现在，国内EC分子分型临床检测及操纵仍处于起步阶段。2024年，北京大学东谈主民病院公布了479例EC基于NGS及免疫组织化学方法的分子分型，包括POLE mut型28例（5.85%），MMRd型 67例（13.99%），p53abn型60例（12.53%），NSMP型324例（67.64%）［11］。由此可见，与已发表的对于高加索东谈主群中EC分子亚型的研究收尾比拟，中国EC患者中NSMP的比例明显更高，具有区别于泰西东谈主群的专多情况。因此，需在各层病院依据招供的不同检测方法及技能开展分子分型检测，进一步探索更精确地符合中国EC患者的诊疗决议。

保举见解：建议通盘确诊为EC的患者在有要求的情况下进行分子分型检测，检测技能及方法保举参考2020年《WHO女性生殖器官肿瘤分类措施矫正版》［9］《子宫内膜癌分子检测中国民众共鸣（2021年版）》［12］（保举级别：2A类）。MMRd型患者在知情应许情况下，建议行林奇轮廓征关系胚系基因突变检测，并提供遗传风险征询、评估及随诊（保举级别：2A类）。

2  EC分子分型带领保留生养功能调治

 跟着EC发病的年青化趋势，EC患者保留生养功能调治问题日益突显。ProMisE分型系统已阐述在会诊性子宫内膜标本（活检粗略刮宫）与全子宫标本中具有高度一致性［13-15］。分子分型对于判断育龄期患者能否进行保留生养功能调治有伏击参考价值，且分子特征有助于展望内分泌调养息效［16-18］。

2.1  POLE mut型  POLE mut型EC患者发病年级较小，肿瘤常为高等别，存在明显的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs），但具有细腻的肿瘤预后［19］。因此，POLE mut型患者可能受益于保守调治，对该型患者是否不错放宽保留生养功能调治的安妥证值得探究［20］。可是，有报谈教唆部分POLE mut型患者在旧例孕激素决议调治后出现疾病进展或复发［16］，故对于该部分患者是否操纵旧例内分泌调治技能有待更进一步研究。

保举见解：POLE mut型患者预后较好，建议在严格评估、可充分去除病灶的情况下，进行保留生养功能调治，调治决议建议进行临床检修（保举级别：2B类）。

2.2  MMRd型  MMRd型EC患者相较于MMR齐全型（mismatch repair proficient，MMRp）患者，具有以下特征：体重指数（BMI）低，临床分期晚，分化级别高，深肌层浸润及淋巴脉管舛误浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）比例高，以及总糊口期（OS）和无进展糊口期（PFS）短［16］。有报谈教唆，MMRd型的EC和子宫内膜不典型增生患者孕激素调治的缓解率显贵低于MMRp型［17］。2021年韩国发表了首个对于分子分型对EC患者保留生养功能预后影响的研究，发现MMRd型患者孕激素合座响应率、6个月疾病完全缓解率均显贵低于p53wt患者［16］。且即使调治完全缓解后，MMRd型患者的复发率也更高，推测原因可能为该型患者具有肿瘤高突变负荷（tumor burden mutation-high，TMB-H，≥10mutations/Mb），激活非孕激素受体依赖的分子通路，进而影响病灶对孕激素的应酬［21］。现在，尚未见免疫及靶向调治在MMRd型保留生养功能患者中操纵疗效的报谈。

有研究涌现，林奇轮廓征女性患者对孕激素调治可发扬出子宫内膜应酬［22］，且有林奇轮廓征赢得保守调治后完全缓解并赢得生养的个案报谈［22-24］。NCCN指南并未将林奇轮廓征当作保留生养功能调治的十足禁忌证；但是，由于对应的MMRd型的孕激素调治响应较差，需要充分示知孕激素调治不敏锐的可能，并在调治过程中严实随访，要同期进行胃肠镜等其他系统筛查。林奇轮廓征女性患者的子代有50%的遗传风险，建议行胚胎植入前遗传学检测以阻断遗传。

保举见解：MMRd型患者孕激素调治响应较差，调治后复发风险升高，不宜首选保留生养功能调治（保举级别：2A类）。若进行保留生养功能调治，需轮廓个体化情况及需求，经多学科评估后矜重决定，建议开展免疫靶向调治临床检修研究（保举级别：2B类）。对于林奇轮廓征女性患者，如进行保留生养功能调治，需要充分示知失败风险、患其他肿瘤风险、子代遗传风险等，在保留生养功能过程中应参照林奇轮廓征关系指南共鸣进行处治（保举级别：2B类）。

2.3  NSMP型  NSMP型EC多为初级别、早分期，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）高抒发［13］，对孕激素调治响应较好。有研究发现，在50岁以下的年青EC患者中，NSMP型患者年级较其他类型患者更小，其糊口期短于POLE突变组，高于MMRd及p53abn组［25］。但是并非通盘NSMP型患者对孕激素响应均好，由于我国患者东谈主群及保留生养功能患者多数为该分型，有必要进一步细化这一东谈主群的亚型特征。对预后关系记号物的免疫组化分析涌现，PR及ER阳性抒发与NSMP型EC的预后细腻关系，而L1细胞黏附分子（L1CAM）过抒发与预后不良关系［26］。另外有研究标明，1q.32.1拷贝数扩增、DNA毁伤与NSMP型EC患者预后更差关系［27-28］。以上分子记号物可能有助于该型EC进一步细化分层。

保举见解：对NSMP型患者保举行保留生养功能调治，可结伙病理学及分子特征进一步分层评估个体风险，并带领个体化调治（保举级别：2A类）。NSMP型患者尚贫困分子特征，有必要进一步研究再分型（保举级别：2A类）。

2.4  p53abn型  p53abn型的EC多为浆液性癌或透明细胞癌，具有较强的侵袭性，易发生LVSI、肌层浸润、远方调节［29］，预后最差，原则上不应进行保留生养功能调治［29-30］。IHC检测p53卵白额外抒发与孕激素抵抗联系，结伙p53景色和Ki67抒发水平或能独处展望EC患者调治达缓解的期间［18］。由于通过IHC卵白检测与基因检测不一致率达10%，故对于有保留生养功能需求而IHC议论p53abn型患者，建议行基因检测以进一步明确分型。

保举见解：对于免疫组化议论p53abn型患者，建议行基因检测（二代测序）考证（保举级别：2A类）。p53abn型患者预后较差，孕激素疗效欠安，不建议进行保留生养功能调治（保举级别：2A类）。

3 分子分型在早期EC患者手术旅途选拔中的操纵

两项大限度随即对照临床检修阐述，对于病灶局限于子宫体的EC，接纳微创手术与开腹手术后患者的复发及糊口情况相反无统计学意旨［31-32］，而微创手术比拟开腹手术具有术中出血量低、围术期并发症发生率低以及患者入院期间较短的上风［33-34］。同期，基于多项随即对照检修的齐集分析标明，微创与开腹手术在临床早期EC调治中可带来相同的OS及无病糊口期（DFS）［35］。基于以上字据，现在好意思国及欧洲EC诊治指南保举对于病灶局限于子宫的EC患者首选微创路线进行全面分期手术［36-37］。但近期有追念性研究教唆，分子特征可能影响EC患者接纳不同路线手术后的预后情况，对于POLE mut型及MSI-H型患者，接纳微创手术与开腹手术后患者的糊口情况相反无统计学意旨；而对于p53abn型患者，微创手术组的PFS显贵劣于开腹手术组［38-39］。对于NSMP型患者，尽管现在仍无明确研究字据教唆手术路线对患者预后存在显贵影响，但议论其在我国东谈主群中占比较高，里面可能存在一定异质性，仍需进一步研究探索新的用于患者分层的标的，以带领手术路线选拔。另外，现在以上论断尚败落关系前瞻性随即对照研究的进一步考证，故对其临床操纵仍需矜重。

保举见解：对于临床早期EC患者，有要求的地区可参考子宫内膜活检标本的分子分型收尾进行术式选拔，其中POLE mut型、MMRd型及NSMP型患者仍保举行微创手术（包括腹腔镜手术及机器东谈主辅助腹腔镜手术，保举级别：1类）。对于p53abn型患者，由于贫困关系临床字据，需向患者充分打法开腹与微创手术的犀利及微创手术可能带来的糊口风险后，由医患两边共同协商决定所选定的手术路线（保举级别：2B类）。

4  EC分子分型在辅助调治中的操纵

欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）/欧洲辐射肿瘤学会（European SocieTy for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）/欧洲病理学会（European Society of Pathology，ESP）于2021年结伙发布了EC处治指南，将EC分子分型融入预后的分层处治［37］，使后续辅助调治决议的制定更为澄澈有序。勾通现有研究报谈及关系指南保举，本共鸣按各分子分型中不同危境成分及对应的风险分层进行总结，对术后辅助调治保举如下。

4.1  POLE mut型  在2021年ESGO/ESTRO/ESP子宫内膜癌处治指南中，FIGO2009Ⅰ~Ⅱ期的POLE mut型EC（不管病理类型、肿瘤分化级别、LVSI和肌层浸润景色）属于低危组（ⅠAm-POLE mut期）［10，37］。对PORTEC-1检修中不雅察组进行追念性分析教唆，POLE mut型EC10年无复发糊口率明显高于POLE野生型，同期体外检修阐述发生POLE突变的胚胎干细胞对放化疗敏锐性均不高［19］。POLE mut型EC预后细腻的机制尚不完全了了，现在觉得，POLE mut型肿瘤具有极高的突变负荷，能产生多数新抗原，且常伴有多数淋巴细胞浸润，是以肿瘤细胞诱发的活跃的肿瘤免疫应酬可能是其中的原因之一；此外，POLE mut型EC肿瘤细胞浸润淋巴细胞存在样式性升天受体1（PD-1）过抒发，这使得该亚型成为免疫调治的潜在获益东谈主群［40-41］。另一方面，POLE mut型肿瘤细胞基因组中蕴蓄了多数乘客突变（passenger mutation），这些突变可能会任意细胞的生理功能，致使导致肿瘤细胞升天，这是POLE mut型EC预后细腻的另一可能原因［42］。对晚期、复发性POLE mut型EC的临床字据极为有限，亟需开展临床检修。

保举见解：FIGO2023ⅠAm-POLE mut期EC患者无需辅助调治（保举级别：2A类）。无残留病灶的Ⅲ~Ⅳ期POLE mut型患者是否进行辅助调治无数据补助，建议开展临床检修（保举级别：2B类）。对于复发性、调节性、难治型POLE mut型癌患者，贫困数据，基于其高突变负荷及PD-1过抒发，二线调治可议论辅助操纵靶向PD-1/样式性细胞升天配体1（PD-L1）平分子的免疫搜检点阻难剂（immune checkpoint inhibitors，ICI），建议开展临床检修（保举级别：2B类）。

4.2  MMRd型  2021年ESGO/ESTRO/ESP指南勾通FIGO2009分期及分子分型，将EC进行预后风险分层。（1）低危组：ⅠA期+初级别（G1~G2）内膜样癌+LVSI阴性/局灶阳性。（2）中危组：ⅠA期+高等别（G3）内膜样癌或ⅠB期+初级别（G1~G2）内膜样癌+LVSI阴性/局灶阳性。（3）中-高危组：Ⅰ期内膜样癌+LVSI有余阳性、ⅠB期+高等别（G3）内膜样癌及Ⅱ期内膜样癌。（4）高危组：Ⅲ~ⅣA期无残留病灶的内膜样癌或Ⅰ~ⅣA期无残留病灶但伴有肌层浸润的浆液性癌、未分化癌、癌赘瘤［37］。在MMRd型患者中，上述低危组梗概对应FIGO2023分期中的ⅠAm-MMRd期，中危组对应ⅠB~ⅠCm-MMRd期，中-高危组对应ⅡA~ⅡBm-MMRd期；高危组对应ⅡC~ⅣAm-MMRd 期。2019年一项多中心追念性研究分析了ⅠB~Ⅱ期高等别EC术后辅助放疗与预后的关系，发现MMRd型患者辅助放疗后DFS优于未调治组，保举以MMR景色当作展望放疗疗效的标的［43］。在对PORTEC-2的追念性分析中，阴谈近距离放疗和盆腔外照耀对MMRd亚型患者的OS相反无统计学意旨，教唆中危组MMRd型EC更符合副响应更小的阴谈近距离放疗［44］。PROTEC-3研究评估了具有高危成分的EC患者辅助放疗对比辅助放化疗的预后影响，收尾涌现在MMRd型中辅助放化疗与辅助放疗复发率及糊口率相反无统计学意旨［45］。此外，MMRd里面的异质性已引起怜爱。MMRd可梗概分为初始子甲基化关系（主要为MLH1基因）和MMR基因突变关系两种遗传学机制，多项研究涌现，MLH1初始子甲基化是影响疾病特异性糊口的独处危境成分［46-49］。有研究标明，MLH1初始子甲基化关系的MMRd型EC对免疫调治的响应较MMR基因突变关系的MMRd型患者差［50］，但未见研究系统探索此2种MMRd亚型对放、化疗的敏锐性。因此，以前对MMRd型EC的再分层及探索相应的辅助调治战术具有伏击意旨。

MMRd型EC的另一特质是伴有多数的肿瘤新抗原及淋巴细胞的浸润，被觉得是4种分子分型中免疫调治的最大获益东谈主群［41，47，51］。2018年NCCN指南保举对复发性、高危型EC患者议论进行肿瘤突变负荷（TMB）检测以用于带领免疫调治。2019年，帕博丽珠单抗获NCCN指南保举，成为MSI-H/MMRd复发、调节性和高危型EC系统领疗的灵验决议［52］。纳武单抗（nivolumab）、多斯塔单抗（dostarlimab）、阿维单抗（avelumab）等药物也被接踵阐述在EC调治中的灵验性，在NCCN指南中保举用于复发、调节性EC患者二线调治［52-54］。

保举见解：FIGO2023ⅠAm-MMRd期患者无需进行辅助调治（保举级别：2A类）。FIGO2023ⅠB~ⅠCm-MMRd期患者保举术后辅助阴谈近距离放疗（保举级别：2A类）。FIGO2023ⅡA~ⅡBm-MMRd期患者保举术后辅助盆腔外照耀放疗（保举级别：2A类）。FIGO2023ⅡC~ⅣAm-MMRd 期保举同步/序贯放化疗（保举级别：2A类）。复发/调节性MMRd型患者的二线调治保举靶向PD-1/PD-L1的免疫调治（保举级别：2B类）。MMRd型患者保举行MLH1初始子甲基化检测，MLH1初始子甲基化导致的MMRd型EC预后差，建议开展检修探索最好的辅助调治战术（保举级别：2B类）。

4.3  NSMP型 根据2021年ESGO/ESTRO/ESP指南，早期的NSMP型EC与MMRd型危境分层一致。因此，对于初治NSMP型患者辅助放化疗可梗概参照MMRd型患者进行风险分组并选定相应调治。在晚期/高危病例方面，GOG-86P临床检修纳入了349例晚期或复发性EC患者，通过对比分析发现有在CTNNB1突变的患者在化疗同期接纳贝伐（珠）单抗调治后可赢得更长的PFS［55］。一项大型Ⅲ期临床检修KEYNOTE-775/Study 309收尾涌现，与单纯化疗决议比拟乱伦，帕博丽珠单抗与乐伐替尼结伙调治临床成果显贵［56］。2022年NCCN指南保举帕博丽珠单抗结伙乐伐替尼当作复发、进展的非MMRd的EC患者的二线调治［57］。近期，一项在中国东谈主群中探讨信迪利单抗结伙安罗替尼用于复发或晚期EC的疗效和安全性的Ⅱ期临床检修涌现，接纳信迪利单抗结伙安罗替尼调治的复发或晚期EC患者，客不雅缓解率和疾病限度率分辩为73.9%和91.3%，教唆ICI结伙酪氨酸激酶阻难剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在中国东谈主群中灵验［58］。

值得看护的是，在TCGA分子分型中，未被归入POLE mut、MMRd和p53abn型的EC均归入NSMP型。在组织病理学方面，NSMP型为一高度异质性群体，可发扬为子宫内膜样癌、去分化/未分化癌、癌赘瘤、中肾样癌等，部分传统免疫组化记号物（如ER、PR等），为NSMP亚型的预后保护成分，而KRAS、ARID1A、CTNNB1的突变和L1CAM过抒发等与不良预后联系。轮廓上述研究，对此类占我国EC东谈主群70%的病例，临床使命中不成完全将其当作与MMRd型肖似的归拢种亚群对待，而是应该勾通传统临床病理标的（如ER、PR）及特定分子的检测收尾轮廓判断，探索个体化辅助调治战术。保举见解：早期NSMP型患者的辅助调治参照MMRd型。复发/调节性NSMP型患者可加行CTNNB1基因检测。若该基因突变，化疗同期可议论结伙贝伐（珠）单抗（保举级别：2B类）。复发/调节型MSS/MMRp型患者的二线调治保举ICI与TKI结伙调治（保举级别：2B类）。

4.4  p53abn型 根据2021年ESGO/ESTRO/ESP指南，p53abn型自己即为高危成分。PROTEC-3研究教唆，在p53abn患者中，辅助放化疗可提高患者5年无复发率和5年总糊口率，阐述p53abn型可获益于补充化疗［45］。HER2卵白是具有酪氨酸卵白激酶活性的跨膜卵白，约30%的子宫浆液性癌患者HER2/Neu过抒发，教唆针对HER2的靶向药物的操纵潜能。2018年一项Ⅱ期随即对照临床检修教唆，对于HER2阳性的晚期或复发性子宫浆液性癌患者，使用卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗组合用药较单纯化疗组提高了患者的PFS。但2010年公布的另一项纳入28例HER2过抒发的Ⅲ~Ⅳ期或复发性子宫浆液性癌患者的Ⅱ期临床检修教唆，加用曲妥珠单抗调治后未不雅察到明显的临床疗效，其华夏因有待进一步研究。有研究发现46%的p53abn型EC具有同源重组漏洞（homologous recombination deficiency，HRD）的特质，RAINBO中的RED检修就是探讨在辅助调治中加用尼拉帕利是否能改善p53abn型患者预后的研究。上述研究教唆p53abn型EC可能是多腺苷二磷酸核糖团聚酶（PARP）阻难剂的潜在获益东谈主群。

保举见解：FIGOⅡCm-p53abn~Ⅳ期患者为高危组，保举进行同步放化疗或序贯放化疗调治（保举级别：2A类）。保举选定免疫组化结伙荧光原位杂交（FISH）方法进行HER2/Neu过抒发检测，若发生HER2过抒发可尝试在化疗同期结伙曲妥珠单抗调治（保举级别：2B类）。保举进行HRD关系检测，若存在HRD，可尝试在辅助放化疗同期使用PARP阻难剂调治（保举级别：2B类）。而对于复发、进展的晚期肿瘤，不管分子分型类型怎样，均需勾通临床病理及分子学特质进行轮廓判断，可尝试进行化疗、放疗、激素、靶向、免疫或结伙的多种探索性调治［59-60］。如在晚期、复发性EC中可进行NTRK基因会通检测并使用拉罗替尼/恩曲替尼靶向药物当作二线调治［57］。PARP阻难剂、抗PD-L1和贝伐（珠）单抗三联操纵当作复发性EC的非化疗结伙调治决议也赢得了临床安全及疗效的初步认证。此外，多种泛癌分子记号物（如PI3K/AKT/mTOR、FBXW7、PTEN基因等）突变相称相应靶向药物调治EC的临床检修也在不断探索尝试，因其字据品级相对较低并贫困分子分型关系特异性，在本共鸣中未进行总结和保举。

5 结语

2021年《子宫内膜癌分子检测中国民众共鸣》对EC分子分型检测方法、林奇轮廓征遗传学筛查及分子靶向记号物检测等方面进行了全面综述及保举。本共鸣在前期基础上轮廓了近期国表里文件、指南，侧重于对分子分型在我国EC临床中的操纵与现实作出相应带领。需要说明的是，天然现在已有部分前瞻性检修冉冉开展，但收尾仍未公布，部分保举本色贫困高质料的循证医学字据，而且收尾存在一定争议。同期，现在临床使用阶段尚有许多空缺鸿沟和问题值得探讨：如分子分型怎样带领手术范围的选拔；基于分子分型收尾操纵的免疫、靶向药物能否当作保留生养功能或临床辅助调治的一线保举决议等。跟着分子生物学期间的不断发展及前瞻性临床研究检修的开展，EC的精确诊疗有望得到进一步晋升，本共鸣也将不断更新完善，以便于临床普及和操纵。

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